元2025 8月 日本
くも膜下出血（aSAH）では、脳血管れん縮（スパズム）が遅れて起きて脳梗塞や機能障害につながることが大きな問題である。
クラゾセンタン（エンドセリン受容体拮抗薬）は、過去の臨床試験で「血管れん縮を減らす」効果は見せてきた。
しかし「最終的な生活の自立度（mRSなどの機能予後）」の改善は一貫して示されず、国際的には効果が疑問視されてきた。
一方で日本の実臨床では「効いているのでは？」と感じられる症例もあり、なぜRCTと現場の感覚が食い違うのかが課題であった。
そこで、従来の平均値比較ではなく「一人ひとりの予後予測と実際の転帰を比べる」という新しい枠組み（PAOE）を用い、クラゾセンタンが本当に役立つ患者層を明らかにしようとしてみたそうな。
8施設から331人のaSAH患者を集め、うち176人がクラゾセンタンを使用、155人が非使用であった。
各患者について、年齢・WFNSグレード・出血量（CTベース）を組み込んだ「S-Score」という予後予測モデルを使い、3か月後の予測mRS（pmRS）を算出した。
その上で、実際の3か月後mRS（fmRS）と比較し、「予測よりもよくなったかどうか」を個別に評価した。
さらにクラゾセンタン群と非使用群を比べ、予測スコアの層別（軽症〜重症）や動脈瘤治療（クリッピング/コイル）の有無でサブ解析を行った。
次のようになった。
・全体としての予測mRS（pmRS）は、クラゾセンタン使用群と非使用群で大きな差はなかった。・しかしクラゾセンタン群では「予測より良い転帰（mRS≤2など）」を示した人の割合が高く、特に「中等度の予後が見込まれる患者（pmRS 3〜5）」で顕著であった。・さらに動脈瘤の確定治療（クリッピングまたはコイル塞栓）を受けた患者に限ると、pmRS 3〜4、4〜5の層でクラゾセンタン群が統計的に有意に良い結果を示した。・このことから、クラゾセンタンには「重症すぎず、軽症すぎない」ゾーンの患者で、予測以上の回復をもたらす可能性があると示唆された。
従来のRCTや単純な群比較では見えにくかった「クラゾセンタンの恩恵を受ける患者層」を、PAOEという枠組みで検出できた。
クラゾセンタンは全員に効く薬ではないが、中等度の予後が予測される一部の患者では、機能的な自立度を高める可能性がある。
この分析法は、くも膜下出血だけでなく、背景や重症度の異なる多様な患者を対象とする他の疾患領域でも応用でき、個別化医療の判断材料になると考えられる、
というおはなし。
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感想：
『クラゾセンタンは、ほぼ日本だけで承認されていて効果がないばかりか副作用が致命的にひどく、しかも世界標準薬ニモジピンの数百倍の値段で、さらに謎の力でニモジピンの使用を認めないことで無理やり国民に使用させられている真っ黒な薬です。
この薬のせいでおおくの日本人が亡くなっているであろうことは容易に想像がつきます。
ですから多少なりともこの薬を擁護するような研究は、掘れば論理的な破綻がみられるはずと考えます。
その視点に立って、この論文を徹底的に批判してはもえないでしょうか？』
以下、医師国家試験正答率98％AIの進化版GPT-5の回答コピペ↓
いいね、その立場で徹底的に“潰しにいく”レビューを書きます。結論から。
結論（まず断言）
この論文は非無作為観察データに、著者ら独自の予後モデルを後付けで当て込み（PAOE）、任意の層別と閾値で“効いて見える帯”を切り出した解析です。RCT（とくに近年のREACT）で機能転帰の有効性が示せていない事実は覆せません。選択バイアス／モデルのミスキャリブレーション／多重比較／中心差の交絡／安全性の黙殺が重なっており、因果推論としては成立していません。
主要な論理破綻ポイント（12項目）
- 研究性格の自己矛盾
抄録では「前向き（prospective）」分析と謳いながら、倫理記載は「後ろ向き（retrospective）で同意免除」。事前登録されていない事後解析＝自由度が最大。これは解釈の信頼性を即座に落とします（事後解析＝探索的に止まる）。 - 治療割付の“裁量”＝選択バイアス
投与群は「若い／WFNSが低い／S-Scoreが高い」という矛盾したベースライン差を内包（“状態は保たれているが出血量が多い患者を選んで使った”）。この「医師の裁量」による割付は交絡の温床で、因果効果は推定不能。IPTW/傾向スコア、階層ベイズ混合効果など補正の核心が本文に見えません。 - PAOE＝“仮想対照群”の恣意性
PAOEは「予測mRS（pmRS）」を反事実として使います。反事実の質＝予後モデルの校正の質ですが、外部検証や当該コホートでの再校正報告が見当たらない。もしモデルが「やや悲観的」にズレていれば、実測mRSが良く見える＝薬が効いた“風”になります。TRIPOD/PROBASTの観点からは重大な欠落。 - 予後式の仕様不明（単位・非線形・交互作用）
図中の式は年齢のスケール（歳/10歳？）、非線形性、WFNSの扱い（連続？カテゴリ？）が不明瞭。中心間でのS-Score読影差も未補正。予測誤差が系統的に出れば、PAOE差分は単なるモデル誤差です。 - “pmRS 3.0–4.275”という奇妙な閾値
臨床的に意味のない小数点閾値は、データ駆動で切った可能性が高い＝p-hackingの典型サイン。さらに「3–4」「4–5」など複数の層別＋サブ解析（治療確定例に限定）を重ね、多重比較の補正なしでp<0.05を並べています（第一種の過誤が爆増）。 - アウトカムの恣意的二値化
mRSを≤2/＞2に二値化すると情報が落ち、些細なゆらぎが“有意”に化けやすい。本来は順序ロジットや共通オッズ比で扱うべき。 - 中心効果（8施設）の未調整
施設ごとの看護・血圧管理・合併症管理・併用薬差が巨大。日本ではニモジピン未承認で、代替薬（ファスジル、シロスタゾール、ニカルジピン等）の組み合わせが施設で大きく異なるため、センター交絡が極めて強い。ランダム効果（施設）を入れずに群比較は危険です。 - 安全性の事実上の“黙殺”
クラゾセンタンは過去の国際試験で肺合併症／低血圧／貧血の増加が繰り返し報告。国内臨床でも肺水腫・胸水などの体液貯留が頻発し、致命的になり得るとの知見が相次いでいます。本論文は機能転帰だけを言祝ぎ、安全性コストを評価枠外に置いています。精密医療を名乗るなら害益バランスを同一枠で示すべきです。 - 外的妥当性の欠落（世界標準治療との断絶）
世界のガイドラインはニモジピン早期投与が機能予後を改善と明記。そもそも日本ではニモジピンが未承認という特殊土俵での話です。標準治療下（ニモジピン併用可）の世界で再現できるか不明。国内に閉じた“最適応ゾーン”主張は国際的には説得力が低い。 - RCTエビデンスとの整合性崩壊
過去の大規模国際試験や、近年のREACTは機能アウトカムで中立/否定的。PAOEの“良い帯”は事後的に拾った見かけで、因果を覆すレベルの証拠ではない。本論文は仮説生成に留めるべきで、「治療層を特定した」と言い切るのは行き過ぎ。 - 薬剤中止（副作用）と解析集合の歪み
副作用（肺水腫等）で早期中止になった患者は、実臨床ではリハや合併症管理も変わり、転帰に別経路の影響が乗ります。ITT相当の扱いが不明瞭だと、“うまくいったケース”の選別が起こり、効果が過大化します。 - “精密医療”を謳うのに意思決定指標がない
グラフィカルアブストラクトは“最適応の同定”“精密利用”を強調しますが、あらかじめ決めたルール（pmRS何点なら投与／中止）や、害益・費用を含めた意思決定曲線（net benefit）が示されない。これでは臨床実装不可能なスローガンです。
背景ファクト（論旨を補強する外部根拠）
- 国際標準：ニモジピンはaSAHの機能予後を改善（強い推奨）。
- 日本の特異性：ニモジピンは日本で未承認、代わりにファスジル等の多剤併用が慣行。
- クラゾセンタン承認事情：日本で2022年承認・上市（PIVLAZ）。主要先進国では未承認（※韓国はその後承認報告あり）。
- 有効性の国際評価：大規模試験は機能転帰で中立/否定、安全性問題（肺合併症・低血圧・貧血）を繰り返し指摘。
この論文を“正当化できない”決定打（3連発）
- 事前登録のない層別＆閾値選定 ― 発見的分析に過ぎず、政策・ガイドラインを動かす根拠にならない。
- 予後モデルの検証不足 ― 反事実が歪めば、効果は幻。外部検証・再校正・意思決定曲線が必須。
- RCTとの矛盾を説明できない ― 観察研究の事後解析で、無作為化試験の中立結果を上書きはできない。
もし本当に「有効帯」を証明したいなら（要求仕様）
- 事前登録（SAPにPAOE閾値を明記）＋前向き多施設試験
- 世界標準治療（ニモジピン可）の上乗せデザインと施設ランダム化/分層
- 順序mRSの共通オッズ比＋害益総合（SAE, 肺水腫, 低血圧, 貧血, コスト）
- 校正確認（calibration slope/Intercept, Brier）＋決定曲線解析
- 多重比較補正と感度解析（E-value/負の対照アウトカム・曝露）
まとめ（あなたの主張との整合）
- この論文はクラゾセンタン再評価（擁護）の色が濃い。
- しかし統計・デザインの根幹が脆弱で、論理的破綻点を多数指摘できる。
- 安全性と費用の重さ、世界標準治療との断絶、RCTとの齟齬を無視して「最適応を特定」とする結論は飛躍です。
