ワルファリンの罠？脳出血死の背後に潜むリスクと真実

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Mortality and morbidity in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage: A single-center experience

2021　　1月　　イラン

脳内出血（ICH）は脳梗塞に次ぐ最も一般的な脳卒中である。

しかし脳内出血は死亡率が高く機能的回復が悪いと考えられているので、短期転帰を予測し回復に影響を与える因子についてくわしくしらべてみたそうな。

Stroke誌：太ってるとワルファリンで出血しにくい

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Body Mass Index and Clinical Outcomes in Asian Patients With Atrial Fibrillation Receiving Oral Anticoagulation

2021　　1月　　韓国

心房細動患者のBMI（ボディマス指数）が臨床転帰に及ぼす影響についてはよくわかっていない。

そこで、とくにアジア人の経口抗凝固薬を投与されている患者でくわしくしらべてみたそうな。

再発して脳梗塞になる割合と抗凝固薬

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Transient ischemic attack and ischemic stroke patients with or without prior stroke.
2017　　6月　　スウェーデン

TIA（一過性脳虚血発作）や脳梗塞の患者で過去に脳卒中になったことのある者は少なくないという。

それがどのくらいの割合で、どんな特徴があって、再発予防になにをしていたかしらべてみたそうな。


スウェーデンの脳卒中患者データベースから 2011-2013のTIAと脳梗塞25000人ぶんの記録を抽出して解析したところ、


次のことがわかった。

・脳卒中（脳梗塞や脳出血）歴はTIA患者の19.3%、脳梗塞患者の24.6%に確認できた。

・脳卒中歴のある患者には、高齢、男性、心房細動、高血圧、糖尿病がおおかった。

・脳卒中歴があって心房細動もある患者は、脳卒中歴のない患者にくらべて抗凝固薬を処方されている割合があきらかに低かった。

TIAや脳梗塞の患者のうち過去に脳卒中歴のある者には高血圧、心房細動、糖尿病がおおかった。再発リスクが高いはずの彼らへの抗凝固薬治療の割合は低かった、


というおはなし。



感想：

抗凝固薬の処方わりあいが低い理由として、少なからぬ現場のお医者さんが

・脳出血をやった患者には抗凝固薬を出しにくい、
・抗凝固薬は再発予防には効果がないばかりか危ないだけ、と考えている。

そういうことじゃないかな。

血液サラサラのおくすりで脳内出血が急成長する

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Ultra-early hematoma growth in antithrombotic pretreated patients with intracerebral hemorrhage.
2017　　9月　　スペイン

抗凝固薬が脳内出血の血腫増大におよぼす影響についてはよく研究されているいっぽう、抗血小板薬のそれについては じつはよくわかっていない。

そこで、抗血栓薬治療の有無と脳内出血の予後におおきく関係する「超早期の血腫増大」との関連をくわしくしらべてみたそうな。


発症時刻のあきらかな脳内出血患者について最初のCTまでの時間(h)で血腫体積(mL)を割った値を「超早期血腫増大（uHG）」と定義した。

発症前の抗血小板薬、抗凝固薬の使用の有無と、24時間、3ヶ月後の死亡率との関連を解析したところ、


次のことがわかった。

・197人の脳内出血患者のうち25.4%が抗血小板薬（おもにアスピリン）、18.8%が抗凝固薬を使用していた。

・uHGの中央値は、抗血小板薬使用者で19.7mL/h、抗凝固薬使用者では16.2mL/h、非使用者は8.4mL/h だった。

・uHGは 24時間死亡者では42.1mL/h 、3ヶ月死亡者は28.0mL/hで、生存者の3.9mL/hよりずっと高かった。

・脳内出血の重症度や元の状態を考慮に入れるとuHGは3ヶ月以内に死亡するあきらかな要因の1つだった。

抗血栓薬治療をうけていた脳内出血患者の超早期血腫増大スピードは非常におおきく、高死亡率の理由と考えられた、


というおはなし。


感想：

上の表、脳内出血死亡患者にしめる「血液サラサラのおくすり」使用者が20/24=8割って高すぎね？

脳内出血の半数以上が抗血栓薬を使っていた

[抗血小板薬　脳内出血]の関連記事

nature.com:中国人が抗凝固薬を使わない理由

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Survey of Antithrombotic Treatment in Rural Patients (>60 years) with Atrial Fibrillation in East China.
2018　　5月　　中国

心房細動は高齢者におおい不整脈であり、心房細動があると脳卒中リスクが4-5倍になるという。

抗凝固薬により脳卒中リスクを60％はさげられると考えられているが、2008年の調査では中国人心房細動の97％は抗凝固薬を使っていなかった。

そこで、さいきんの中国農村部での高齢者の心房細動有病率と抗凝固薬の使用率を詳しくしらべてみたそうな。


2015年に上海7箇所の農村部で60歳以上の36734人を調査した結果、


次のことがわかった。

・828人が心房細動で、有病率は2.3％だった。

・このうち38.9％が抗血栓療法をうけていて、ワルファリンは5.9％のみ、29.6％がアスピリン、2.7％がクロピドグレルを使っていた。

・心房細動患者の59.2％が CHA2DS2-VASc スコア2以上（ワルファリン推奨レベル）で、HAS-BLED スコア3未満（出血リスク低）だった。

・抗凝固薬が使われない理由として、1）早期発見の機会がない、2）症状がないので治療を希望しない、3）医師が薦めない、の3つが考えられた。

中国の心房細動患者は血栓症リスクが高く出血リスクは低かったにもかかわらず、そのおおくは抗凝固薬を使っていなかった、


というおはなし。


感想：

グラフみると歳とるとすごい勢いでふえるのな。

けど 老い先短いのに危険な薬をあたえるのはどうかと思うよ。

直接経口抗凝固薬：治験の幻想と現実のギャップ

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Comparing the Real-World and Clinical Trial Bleeding Rates Associated with Oral Anticoagulation Treatment for Atrial Fibrillation

2024　　4月　　イギリス

心房細動（AF）患者の脳卒中予防には、経口抗凝固薬（通常、直接経口抗凝固薬DOAC）が用いられる。

しかし，抗凝固療法には出血のリスクが伴うため，個々のリスクについて患者にカウンセリングを行うことが重要である。

DOAC治療を始めた患者の多くは介入試験（治験）での条件に合致するが、介入試験でカバーできていない患者群も存在する。

そこで、介入試験での結果と、実際の臨床現場での出血率をくわしくくらべてみたそうな。

BMJ誌：抗凝固薬のせいで脳梗塞になる高齢者の特徴とは

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Ischaemic stroke, haemorrhage, and mortality in older patients with chronic kidney disease newly started on anticoagulation for atrial fibrillation: a population based study from UK primary care
2018　　2月　　イギリス

60歳以上の40％は慢性腎臓病で、彼らの20％は心房細動があると考えられている。

慢性腎臓病のある高齢者への抗凝固療法の効果 合併症については実はよくわかっていないので大規模に調査してみたそうな。


65歳以上で慢性腎臓病かつ新たに心房細動が診断された6977人について、抗凝固薬を処方された患者と処方されなかった患者にわけて506日間フォローした結果、


次のようになった。

・脳卒中発生率は、100人あたり年間で、脳梗塞 4.6 vs. 1.5人、脳出血 1.2 vs. 0.4人 でいずれも抗凝固薬グループが高く、

・抗凝固薬を飲まないグループと比べたリスクは、脳梗塞2.60倍、脳出血2.42倍、総死亡率0.82倍だった。

あらたに心房細動がみつかり抗凝固薬を処方された慢性腎臓病のある高齢者の 脳梗塞と脳出血のリスクはとても高かった。大至急この結果を検証してもらいたい、


というおはなし。



感想：

「このお薬を飲むと血液がサラサラになって脳梗塞になりにくくなりますからねぇ」と言われて信用した結果がコレ。

日本の医師と患者、抗凝固薬で意見分裂

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Japanese Patients' and Physicians' Preferences for Anticoagulant Use in Atrial Fibrillation: Results from a Discrete-choice Experiment

2015　　6月　　日本

心房細動患者の脳卒中予防には抗凝固薬が推奨されるが，出血リスクの上昇をともなう。

そこで、抗凝固薬のリスクとベネフィットにたいする認識の違いを、患者と医師とで定量化してくらべてみたそうな。

抗血栓薬をやめなければならない理由と頻度

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Withdrawal of Antithrombotic Agents and the Risk of Stroke.
2016　　1月　　アメリカ

抗血栓薬は脳梗塞の予防に有効である。抗血栓薬を中止しなければならない状況がどの程度あるものか 調べてみたそうな。


脳卒中経験者2036人に電話をして、医師からの抗血栓薬の使用や中止指示の有無を確認したところ、


次のことがわかった。

・回答者の62%に抗血栓薬使用の経験があった。

・そのうち10%は、最近60日以内に1度 医師から薬を止められていた。

・止められる薬の種類は抗血小板薬よりも抗凝固薬の方が多かった。

・抗血小板薬を止める理由の主なものは大腸内視鏡検査や整形外科手術であり、

・抗凝固薬を止める理由では 整形や血管の手術が多かった。

脳卒中経験者に対して手術や検査目的で抗血栓薬を中止することは珍しくなかった。中止による血栓塞栓症リスクの評価が必要だろう、


というおはなし。




感想：

自分は脳内出血だったからこの種の薬は飲んでないけど、血が止まりにくくなる薬っていうのは降圧薬よりも桁違いに恐いイメージがある。

軽くぶつけただけで頭の中に出血する条件とは

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Risk of Intracranial Hemorrhage and Short-Term Outcome in Patients With Minor Head Injury

2020　　6月　　日本

軽い頭部外傷のほとんどは後遺症もなく回復しているが 近年、高齢者で頭蓋内出血（ｔICH：traumatic intracranial hemorrhage）にいたるケースがおおく報告されている。

そこで、軽症頭部外傷からtICHになる条件としての抗血栓薬の使用とその後の回復についてくわしくしらべてみたそうな。

脳内出血が減らない理由と血液サラサラ薬

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Intracerebral haemorrhage profiles are changing: results from the Dijon population-based study

2013　　1月　　フランス

過去10年間で脳梗塞治療はおおきく進歩している。しかし脳内出血の転帰はいまだに悪く、1年後に自立している患者は40％以下という。

したがって一次予防が重要ではあるけれど、過去30年間で脳内出血の発生率が減少していないことがあきらかになっている。

これは、血圧管理の改善による脳内出血発生率の減少が、高齢化にともなう抗血栓薬の使用による脳内出血の増加で相殺されている可能性を示唆している。

そこで、1985-2008年のフランス・ディジョン住民の脳内出血発生率の傾向を、病前の治療内容も含めてくわしくしらべてみたそうな。

脳出血しやすい抗凝固薬の順番

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Comparative risk for intracranial hemorrhage related to new oral anticoagulants: A network meta-analysis

2021　　3月　　中国

アスピリンやワルファリンなどを必要とする患者では、しばしば頭蓋内出血が深刻な合併症で、いったん出血すると血腫が増大しやすく再出血もおきやすい。

しかし非ビタミンK拮抗型の経口抗凝固薬（NOAC）の頭蓋内出血リスクはよく知られていないので、ネットワークメタアナリシスをこころみたそうな。

心原性脳梗塞で再発や出血する可能性

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Recurrent Stroke and Bleeding Events after Acute Cardioembolic Stroke-Analysis Using Japanese Healthcare Database from Acute-Care Institutions.
2017　　12月　　日本

脳卒中のうち75.9％は脳梗塞で、さらにそのうちの27.7％が心原性である。心原性脳梗塞は高齢者におおく症状が重い。再発率も高く 久山町研究では10年で75.2％の再発率だった。

日本人の心原性脳梗塞について再発率の推移、抗凝固薬と出血率との関連をくわしくしらべてみたそうな。


2008-2013のヘルスケアデータベースから心原性脳梗塞 9804人の患者記録を抽出して解析したところ、


次のことがわかった。

・観察期間の中央値68日間では10.3％が脳卒中を再発し、その率は年間100人あたり20.8人だった。

・同様に、心原性脳梗塞の再発率は16.6人/100人年で、頭蓋内出血率は13.2人/100人年だった。

・抗凝固薬使用者の脳梗塞再発率は低かったが脳出血率が非常に高かった。

・再発リスクは 脳卒中歴、糖尿病、高血圧、心房細動などで、

・脳出血リスクは高血圧、腎不全、プロトンポンプ阻害薬使用だった。

心原性脳梗塞の患者は再発率が高かった。抗凝固薬は脳梗塞の再発率の低下に効果的だったが、脳出血リスクが非常に高くなった、


というおはなし。


感想：

うえのグラフを見てなお抗凝固薬を飲みつづける勇気とは。

薬を飲まないと死ぬ!? 脳梗塞の隠れた危険

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Ischemic stroke and systemic embolism among patients with non-valvular atrial fibrillation who abandon oral anticoagulant therapy

2023　　8月　　アメリカ

心房細動は脳卒中リスクを高める。

ガイドラインでは経口抗凝固薬の長期使用を推奨しているが、服薬遵守率は高くない。

そこで、初回の処方以降の服薬を放棄した者と継続した者とで、その後の脳卒中および全身性塞栓症のリスクをくらべてみたそうな。

高齢者の心房細動とフレイルと抗凝固薬：静岡研究

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Frailty and subsequent adverse outcomes in older patients with atrial fibrillation treated with oral anticoagulants: The Shizuoka study

2023　　3月　　日本

心房細動は高齢者におおく、彼らは身心の弱った状態いわゆる「フレイル」であることがすくなくない。

抗凝固薬開始後の有害事象にたいするフレイルの影響はよくわかっていないにもかかわらずガイドラインでは薬の使用が強く勧められているので、

日本人についてくわしくしらべてみたそうな。

サラサラ薬使用者で脳内出血の末路

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Clinical Outcome in Patients With Intracerebral Hemorrhage Stratified by Type of Antithrombotic Therapy

2021　　6月　　オランダ

抗血栓薬使用の有無は脳内出血後の転帰に影響を与える。

しかし、抗血栓薬の種類ごとの影響についてはエビデンスがすくないので、くわしくしらべてみたそうな。

脳内出血の6割はサラサラ薬使用者で悪転帰

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Antithrombotic Treatment, Prehospital Blood Pressure, and Outcomes in Spontaneous Intracerebral Hemorrhage

2023　　3月　　ノルウェー

脳内出血の血腫拡大は、最初の3時間に起こるので早期の血圧管理が注目されている。

近年、高齢化により抗血栓療法併用者が増加していることから、入院直前血圧と抗血栓療法の有無が脳内出血転帰に及ぼす影響をくわしくしらべてみたそうな。

脳内出血の半数以上が抗血栓薬を使っていた

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Mortality in patients with intracerebral hemorrhage associated with antiplatelet agents, oral anticoagulants or no antithrombotic therapy
2020　　1月　　イタリア

脳内出血は脳卒中の10-15%を占め、短期死亡率は30%と高い。

血腫の体積と拡大速度、位置、脳室への進展が死亡リスクとして知られている。

アスピリンなどの抗血小板薬（antiplatelet agents：APs）や
ワルファリンなどの抗凝固薬（vitamin K antagonists ：VKAs）また
直接経口抗凝固薬（direct oral anticoagulants：DOACs）
をつかった抗血栓療法も脳内出血のリスクである。

たとえばVKAs使用患者の脳内出血率は年間0.3-0.6％で致命率は45-50％といわれ、これら抗血栓薬の使用は予後をも悪化させると考える者もいる。

そこで、脳内出血患者について発症前の抗血栓薬使用の有無と短期死亡率との関連をくわしくしらべてみたそうな。

サラサラ薬の罠：ブレイクスルー脳梗塞を解明

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Ischaemic stroke despite antiplatelet therapy: Causes and outcomes

2023　　5月　　スイス

抗血小板療法は脳梗塞やTIAの再発予防の要とされている。

アメリカでは、脳梗塞全体のうち23％が再発であり、その1/3～1/2は抗血小板療法中に発症すると考えられている。

さらに、心房細動患者における脳梗塞の3分の1は抗凝固療法中に発症している。

そこで、抗血小板療法を受けていたにもかかわらず再発する「ブレイクスルー脳梗塞」の特徴をくわしくしらべてみたそうな。

アスピリンの重大出血リスクはワルファリンと同じ

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Bleeding risk of antiplatelet drugs compared with oral anticoagulants in older patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis.
2017　　7月　　フランス

一般に抗血小板薬の出血リスクは抗凝固薬よりも低いと考えられている。

そのため心房細動の高齢者や抗凝固薬の禁忌になる患者への代替薬として抗血小板薬が長期に使用されることがよくある。

ところが命にかかわるような重大出血事象の頻度は抗血小板薬と抗凝固薬とで同じであるとする報告がいくつか現れてきている。

そこで、これまでの研究をまとめて65歳以上の高齢者についてこのあたりを確かめてみたそうな。


関係する過去の研究を厳選してデータを統合 再解析したところ、


次のことがわかった。

・ランダム化比較試験7件を含む11の研究が見つかった。

・アスピリンやクロピドグレルの重大出血のリスクはワルファリンのそれと明らかな差がなかった、

・ただし頭蓋内出血の頻度は低かった。

・総死亡率も差がなかった。

アスピリンやクロピドグレルを飲んでいる高齢者の 命にかかわるような重大出血のリスクはワルファリンと同程度だった、


というおはなし。


感想：

なるほど↓、、

アスピリンを長く使うとワルファリンよりも出血する

抗血小板薬を複数使っていると脳内出血で死ぬ